手嶌葵2003年和2004年,手嶌葵连续两年参加了雅马哈音乐振兴会主办的“TEENS'MUSICFESTIVAL”演出。2005年3月,在韩国所举行的一场“日韩慢音乐世界”演出活动中,手嶌葵出众的表演才能受到日本吉卜力工作室导演,宫崎骏长子宫崎吾朗的青睐,并被邀请参加吉卜力工作室的相关演艺活动。2006年,手嶌葵参与吉卜力工作室动画电影《地海战记》主题曲和插曲演唱,并担任片中女主角瑟鲁的配音,手嶌葵以歌手和配音演员的身份正式出道。
2006年6月7日,首张单曲《テルーの呗》发售。7月12日,发行首张专辑《ゲド戦记歌集》。出道初所属唱片公司为雅马哈音乐。手嶌葵社会活动2007年7月4日,发售DVD《ゲド戦记》,登上日本公信榜首位,并连续在榜35周。同年10月,美国纪录片《北极故事》日本版主题曲《奇迹之星》发售。2008年3月,推出第一张全英文专辑《TheRose〜ILoveCinemas〜》,专辑共收录9首全英文歌曲,均为翻唱歌曲。6月,个人第三张单曲《虹》发售,该曲是电影《西女巫之死》主题曲。2011年6月1日,发行单曲《さよならの夏～コクリコ坂から～》,选录为吉卜力工作室动画电影《来自虞美人之坡》主题曲。2012年,手嶌葵从雅马哈音乐转会至JVC唱片公司。2014年7月23日,第10张专辑《Ren'dez-vous》发售。
2008年5月16日,在福冈巨蛋所进行的福冈软件银行鹰队VS北海道日本火腿斗士日本职业棒球比赛开始典礼上,手嶌葵与现场3万人齐唱日本国歌。2013年7月29日,手嶌葵出席2013年香港动漫电玩节“HeartBeat青年音乐祭”,并在活动中演唱四首歌曲。
手嶌葵的演艺活动包含出道作品在内,其作品都与电影充满缘分,手嶌葵把自己置身于与电影最近的地方,制作出了现今的一批优秀名曲,那样迷人美妙的旋律和艳丽的歌声让人耳目一新。当她出现在众人面前,那美妙的歌声让人期待,并将始终在广泛年龄层人们的心中回响。